勇闯新靶点纪元！益诺思助力劲方医药KRAS G12D抑制剂获批临床

勇闯新靶点纪元！益诺思助力劲方医药KRAS G12D抑制剂获批临床

2024-08-02

近日，CDE官网公示，劲方医药申请的1类新药GFH375片获批临床，拟开发治疗KRAS G12D突变阳性的晚期实体瘤患者。GFH375片为一款口服KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂。

益诺思受劲方医药委托，遵循NMPA、ICH及FDA指导原则，在符合NMPA及美国FDA标准的GLP实验室环境和操作规范下，紧密围绕GFH375片这一创新药物项目的作用机制与靶点特性，为GFH375片提供了全套非临床安全性评价研究。通过科学、专业、高效、高质量的服务助力其成功获批临床。

RAS家族蛋白主要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的基因突变之一。KRAS G12D突变型在KRAS突变中最为常见，主要出现在胰腺导管腺癌、结直肠癌、肺腺癌患者中，且多见于无吸烟史、PD-1抑制剂单药疗效不佳的人群。其中，胰腺导管腺癌（PDAC）患者出现KRAS G12D突变比例高达约40%，这类患者长期缺乏有效靶向疗法、且患者五年生存率低于10%。

根据劲方医药公开资料介绍，GFH375为口服高活性、高选择性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂，通过非共价形式结合KRAS G12D蛋白，抑制其与下游效应蛋白结合，从而在细胞中破坏KRAS G12D对下游通路的持续活化，最终高效抑制肿瘤细胞增殖。目前全球尚无KRAS G12D抑制剂上市。2023年8月，劲方医药与Verastem Oncology达成一项超6亿美元合作，后者获得三款由劲方医药开发的靶向RAS通路创新疗法在大中华区之外的全球开发和商业化权利，其中就包括了这款GFH375。

在今年4月份召开的美国癌症研究协会（AACR）年会上，劲方医药公布了GFH375的临床前研究结果：

GFH375独特ON/OFF结合机制，可抑制活化/失活状态KRAS G12D突变蛋白。GFH375通过非共价形式结合KRAS G12D突变蛋白，可直接抑制活化状态（与GTP结合）的KRAS蛋白，并阻止其与RAF等效应蛋白结合；亦可抑制KRAS蛋白上的GDP-GTP交换过程，以阻止靶蛋白转变为活化形式。

GFH375单药实验显示强效抗肿瘤活性及对肿瘤脑转移的治疗潜力。通过对KRAS下游通路ERK蛋白的磷酸化水平检测，体外实验显示GFH375可在多种KRAS G12D突变的肿瘤细胞系中对靶蛋白产生抑制；实验动物单次给药后，亦可观察到GFH375在肿瘤组织的蓄积和对靶蛋白的持续抑制。此外，多种动物模型在口服给药之后呈现剂量依赖式肿瘤消退；在颅内肿瘤模型中观察到显著的抗肿瘤活性，提示GFH375用于KRAS G12D突变型肿瘤脑转移患者的治疗潜力。

GFH375、avutometinib（RAF/MEK抑制剂）联用可提升抗肿瘤活性，动物实验安全性良好。相较于两种单药给药，KRAS G12D突变荷瘤小鼠中采用GFH375、avutometinib联合给药后，肿瘤缩小显著超越两种单药疗效，同时动物体重无显著变化，初步显示了此联合疗法的未来临床开发前景。

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